台日再生醫療產業策略合作論壇-宮島篤 教授 Drug discovery using iPS cell-derived hepatic cells

台日再生醫療產業策略合作論壇-宮島篤 教授 Drug discovery using iPS cell-derived hepatic cells 

非酒精性脂肪肝病為目前全球盛行率最高的慢性肝疾病，如無進行妥善治療及管理，極有可能造成肝纖維化，若再無介入治療，病程將往肝硬化，甚至肝癌推進。在病程中，肝纖維化以前的進程被視為是可逆的，因此針對肝纖維化的有效治療，尤為重要。

肝纖維化的病發緣由於胞外基質蛋白過度堆積，逐漸取代肝臟內正常細胞造成病變，此現象與肝星狀細胞息息相關。當肝星狀細胞受到外部刺激（病毒或藥物等），將從靜止態（quiescent HSC, qHSC）轉變為活化態（activated HSC, aHSC），並大量分泌膠原蛋白，進而促進肝纖維化之進程，因此肝星狀細胞為肝纖維化之關鍵細胞。

然而，通過美國 FDA 核准進入臨床試驗之肝炎新藥，在臨床上多有抗纖維化效果不如預期之困境，因此，在進入臨床前，有一個有力的藥物篩檢平台為可有效降低時間及金錢成本之策。

宮島篤 教授的研究團隊成功將 iPSC 分化為靜止態肝星狀細胞（iPSC-derived qHSC），並利用CRISPR-CAS9之基因編輯技術，將 RFP 基因安插在編碼α-SMA（aHSC 標記）的基因位點之後，利用可視化的紅螢光，成功建立了辨識肝星狀細胞活化之平台。

將 iPSC-derived qHSC 在離體活化為 aHSC 後，研究團隊嘗試加入不同的藥物，並發現特定的藥物可使 iPSC-derived aHSC 去活化為 qHSC，顯示藥物具抗肝纖維化之潛力。

接著，研究團隊對 Mdr2 (Abcb4)^-/- 肝纖維化小鼠模型施打具潛力之抗肝纖維化藥物，結果發現，肝組織的膠原蛋白累積量、肝損傷的標誌及纖維化相關基因皆有下降之趨勢，進一步證實 iPSC-derived qHSC 藥物篩檢平台之有效性。

宮島篤 教授的團隊成功建立高通量之抗肝纖維化藥篩平台，未來可望在前臨床藥物研究做出巨大的貢獻。