台日再生醫療產業策略合作論壇-宮島篤 教授 Drug discovery using iPS cell-derived hepatic cells

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非酒精性脂肪肝病為目前全球盛行率最高的慢性肝疾病,如無進行妥善治療及管理,極有可能造成肝纖維化,若再無介入治療,病程將往肝硬化,甚至肝癌推進。在病程中,肝纖維化以前的進程被視為是可逆的,因此針對肝纖維化的有效治療,尤為重要。

 

肝纖維化的病發緣由於胞外基質蛋白過度堆積,逐漸取代肝臟內正常細胞造成病變,此現象與肝星狀細胞息息相關。當肝星狀細胞受到外部刺激(病毒或藥物等),將從靜止態quiescent HSC, qHSC)轉變為活化態activated HSC, aHSC,並大量分泌膠原蛋白,進而促進肝纖維化之進程,因此肝星狀細胞為肝纖維化之關鍵細胞。

 

然而,通過美國 FDA 核准進入臨床試驗之肝炎新藥,在臨床上多有抗纖維化效果不如預期之困境,因此,在進入臨床前,有一個有力的藥物篩檢平台為可有效降低時間及金錢成本之策。

 

宮島篤 教授的研究團隊成功將 iPSC 分化為靜止態肝星狀細胞(iPSC-derived qHSC),並利用CRISPR-CAS9之基因編輯技術,將 RFP 基因安插在編碼α-SMAaHSC 標記)的基因位點之後,利用可視化的紅螢光,成功建立了辨識肝星狀細胞活化之平台。

 

將 iPSC-derived qHSC 在離體活化為 aHSC 後,研究團隊嘗試加入不同的藥物,並發現特定的藥物可使 iPSC-derived aHSC 去活化為 qHSC,顯示藥物具抗肝纖維化之潛力。

 

接著,研究團隊對 Mdr2 (Abcb4)-/- 肝纖維化小鼠模型施打具潛力之抗肝纖維化藥物,結果發現,肝組織的膠原蛋白累積量、肝損傷的標誌及纖維化相關基因皆有下降之趨勢,進一步證實 iPSC-derived qHSC 藥物篩檢平台之有效性。

 

宮島篤 教授的團隊成功建立高通量之抗肝纖維化藥篩平台,未來可望在前臨床藥物研究做出巨大的貢獻。

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